Mursili II lên ngôi khi người anh trai là Arnuwanda II mất do căn bệnh dịch hạch càn quét Hatti vào năm 1320 TCN. Sau khi lên ngôi, Mursili II tiến quân về phía Tây, dẹp loạn tiểu quốc Arzawa đang nổi dậy chống lại Hittite. Mursili II đã đánh bại vị vua Uhha-Ziti của Arzawa - người luôn coi Mursili là một vị vua thiếu kinh nghiệm và không đủ tài năng lãnh đạo đất nước. Mursili II còn ghi lại lời nói của kẻ thù vào cuốn Biên niên sử của mình. Khi đế chế Assyria ở phía Đông trở nên hùng mạnh, vị vua trẻ của Mitanni (vốn là một nước chư hầu của Hittite từ thời vua Suppiluliuma I) là Shattuara I đã nhờ cậy Assyria để chống lại sức ảnh hưởng của Hittite nhưng Assyria đã không đồng ý. Lúc đó ở Hittite đang là triều đại của Mursili II, và tất nhiên ông đã rất giận dữ. Dưới triều đại của Mursili II, mọi thứ ở Hittite trở nên bình ổn, hầu như không có một cuộc chiến lớn nào xảy ra.